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    2. 發布時間:2020/10/19作者:admin

      中國新藥研發創新升級 工具化合物國產化正當時

      新中國成立以來,我國醫藥產業走過了跟蹤仿制、模仿創新的階段,當前正處于創新跨越升級的關鍵期。中國工程院院士李松認為,醫藥領域的創新已經成為衡量一個國家科技創新水平的重要標志,將成為國家經濟轉型升級的重心,新藥創制是國際科技與經濟競爭的戰略制高點,正在成為新一輪革命的核心。

      盡管近年來我國研發了許多新藥,但無論是發病機理、藥物靶標還是技術手段,真正意義的原創新藥還是比較匱乏,與發達國家相比仍有明顯差距。新藥開發是一個環環相扣的生態系統,在從仿制藥大國向創新藥強國轉型的進程中,哪個環節是我們亟須補齊的短板呢?

      中國科學院院士、“重大新藥創制”技術副總師陳凱先曾言:“基礎研究薄弱,缺乏原始創新突破和核心技術,是我國藥物研究和醫藥產業發展長期受制于人的根本原因。新藥研究要密切關注基礎研究的新趨勢和新成就,主動對接科技前沿新突破,才能掌握創新引領的主動權,逐步從模仿創新轉變為在一些方向上實現原始創新?!?/p>

      基礎研究是新藥開發的源泉,要想成為創新藥強國,必須夯實基礎研究這個基石。然而,縱觀基礎科研領域,首當其沖的生命科學試劑品牌主要集中在歐美企業手中。經過幾十甚至上百年持續研發和市場投入,不斷并購整合,到今天已經形成了非常牢固的格局:品牌數量少但高度壟斷,幾乎都是上市公司,業務遍布全球,在各賽道中具有絕對的優勢。如美國Sigma-Aldrich(2015年被德國Merck KGaA收購)、美國Thermo Fisher、英國Tocris Bioscience(2011年被美國Bio-Techne收購)、日本TCI等。在國內市場上,若干家大型國外源頭供應商通過直銷、授權給獨家代理或區域代理的方式,占據了90%的國內市場。中國企業則更多地集中在初級產品分裝和技術含量相對較低的產品復制、組裝等中低端市場,規模較小、技術傳統、品類單一,且多為代理,沒有自主生產能力,競爭力較弱,品牌價值低,尚未形成具有壟斷地位的大型企業。國際上流通的化學試劑超過20萬種,且隨著科學技術的發展,試劑種類還在不斷增加,國產企業有能力生產的卻不超過5萬種,尤其是高純、特純材料、臨床試劑、生命科學試劑等新型中高端科研試劑產品缺口更大。

      由此可見,在新藥創制的關鍵環節——生命科學基礎研究領域,其科研試劑的供給端基本被國際巨頭壟斷。國內缺乏具有品牌影響力的大型企業、產業鏈缺失,是實現我國醫藥行業轉型、醫藥經濟“內循環”和國內國際“雙循環”的嚴重障礙。盡管近年來部分學者和媒體逐漸意識到這個問題,但收效甚微,供應端仍舊是國內產業鏈中非常薄弱的一個環節。

      那么,只占據國內市場10%份額的國內品牌里,有沒有能夠扛起這面大旗的企業呢?今年提交科創板上市申請的皓元醫藥正是代表性企業之一。事實上,在過去十年皓元醫藥有意填補工具化合物業務的空白,而且業務增長迅速,形成了自己的品牌,有望成為促進解決產業鏈關鍵環節缺失的領軍者。

      什么是工具化合物?

      如果說靶點蛋白像是一把鎖,打開或者關閉它能夠引起下游蛋白的改變和信號的級聯放大變化,那么工具化合物就是它的鑰匙,它通過與蛋白的結合改變其結構,進而引起下游信號網絡的改變。有時一把鑰匙只能開/關一把鎖,有時一把鑰匙可以開/關幾把結構類似的鎖,這和工具化合物的特異性有關。

      人體和動物機體內部的調控網絡十分復雜,細胞內各種不同的生化反應都是通過一系列不同的蛋白控制的,它們執行著不同的生理生化功能。簡單地來說,從細胞接收到胞外的分子信號開始,這些蛋白就開始快速改變和恢復下游蛋白的構象,將細胞外信號轉變為細胞內信號,再將信號級聯放大、傳遞給下游蛋白,通過分散和調節,最終產生一系列綜合性的細胞應答,包括下游基因表達的調節、細胞內酶活性的變化、細胞因子的變化和DNA合成的改變等。這個過程錯綜復雜,蛋白之間還往往有一對多的關系。

      癌癥相關信號網絡(圖片源自KEGG,https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05200)

      我們常說的靶標是調控生物網絡的各個關鍵節點蛋白,利用工具化合物等科研試劑研究這些靶標如何相互作用和調控就是機制研究。調控網絡的復雜性和科研試劑的稀缺性,是導致目前很多疾病的致病機制還不明朗的主要原因。

      2017年Santos R 等在Nat Rev Drug Discov發表一篇題為《A comprehensive map of molecular drug targets》的論文,分析了1591種FDA批準的藥物,它們覆蓋了893種人源/病源蛋白或生物分子靶標,很多已知的發揮重要作用的蛋白靶標由于其結構的特殊性,沒有能夠與其特異性結合的化合物,因而造成人類認知的困境。比如約30%的人類惡性腫瘤與RAS基因突變有關,KRAS突變約占其85%,其中~44%的KRAS突變為第12位的甘氨酸(G)被半胱氨酸(C)所取代,稱為KRAS G12C突變,RAS蛋白由于表面十分“光滑”缺乏可供藥物結合的口袋,很長一段時間都被認為是“不可成藥”的靶標,直至2019年ASCO上公布的首個G12C抑制劑AMG-510的出現,才打破這個僵局,找到了打開這把鎖的鑰匙。

      FDA批準藥物作用的分子靶標分布情況(doi: 10.1038/nrd.2016.230.)

      由此可見,工具化合物在藥物研究中扮演著重要的角色,在研究領域幫助人們更清晰的理解疾病發生機理,使人們對細胞微環境和信號轉導途徑有了更深入的了解??蒲泄ぷ髡卟粩嗟厝グl掘新的可能具有生理活性的工具化合物,這些工具化合物被廣泛應用于生命科學和醫藥研究領域的前期階段。研究人員使用這些化合物,通過改變或影響蛋白、核酸等生物大分子的結構、功能和作用機制,觀察和研究分子水平、細胞水平以及動物模型水平的生命過程中的生理病理現象,揭示生命的規律和疾病的發生發展過程。在藥物研發過程中,工具化合物也會作為陽性對照品??傊?,工具化合物在基礎研究和藥物研發中扮演著舉足輕重的作用。

      國內工具化合物供應困境和破局

      疾病和藥物研究,事關全人類的福祉。任何一個疾病領域藥物的開發,都不可能閉門造車,而是需要通過全人類的科研成果共享才能實現。每一個新的工具化合物,都承載著該領域內的最新的科學發現和最前沿的知識。因此,除了公開的科學文獻專利知識共享以外,高效的獲取工具化合物實物用于科學研究,是現代生物醫學研究和新藥開發的重要保障。

      其實,工具化合物作為各大藥廠開發的產品,最可靠的來源是其開發或發明單位/公司(即原研公司),原研公司通常對化合物的合成生產、理化性質、活性作用和使用方法的研究最為深入。那么寄希望于從原研公司獲取專利化合物作為工具化合物用于研究用于現實嗎?不現實。主要原因有三:

      1. 原研公司開發藥物分子,其核心目的是最終作為藥品上市,用于治療疾病而非使其在科研領域銷售并廣泛使用,因此絕大部分原研公司不關心、也沒有義務主動提供這些分子供其他研究者使用;

      2. 不難理解,為了維持競爭優勢,原研公司也不愿意提供較新穎前沿的專利分子實物供其他研究者使用;

      3. 科學研究和新藥研發中所需要的工具化合物種類繁多,數量依據具體用途變化很大,而不同的工具化合物分屬于不同的原研公司,使用者為了完成一項實驗而向多家原研公司獲取多個工具化合物也是不現實的。

      工具化合物的市場仍舊是一個國外巨頭高度壟斷的市場,國外競爭對手既有Sigma-Aldrich、Tocris Bioscience、Abcam這樣的集團上市公司,也有Cayman Chemical、Santa Cruz Biotechnology這類進入市場三、四十年的老牌企業,這些跨國龍頭企業面向全球布局,產品線幾乎覆蓋了基礎研究、醫療診斷和生物制藥生產鏈的各個環節。即便如皓元醫藥這種國產工具化合物的領軍企業,營業收入規模相比國際巨頭依然較小,產品種類和市場份額差距較大。

      不過這一局面也在慢慢發生改觀。從Google Scholar收錄文獻的引用情況來看,2019年Sigma-Aldrich的文獻引用占比61.81%,Cayman Chemical為10.36%,Tocris為4.73%,Abcam為2.56%。皓元醫藥的工具化合物產品2017年的文獻引用占比只有0.32%,2018年增至0.73%,2019年為1.65%,2020年上半年達到2.23%,有望進一步在全球獲得市場的快速提升。皓元醫藥在對科創板問詢回復函中也指出,其工具化合物客戶群體不僅覆蓋了清華大學、北京大學、上海藥物所、上海有機所等中國著名的高等學府和研究所,同時也覆蓋了美國國立衛生研究院NIH、哈佛大學、輝瑞Pfizer、禮來Lilly、默沙東MSD等國外著名研究機構及醫藥公司。

      GoogleScholar收錄文獻引用情況(來源:皓元醫藥問詢函回復)

      另外,隨著藥物開發和有機合成科學的發展,近年來小分子藥物出現了化學結構復雜化的趨勢,伴隨而來的是工具化合物的合成難度變大、開發周期變長和費用增加等特點。例如被譽為“化藥合成界的珠穆朗瑪峰”的艾日布林,由于其具有19個手性中心,約60步反應,合成過程中對手性中心的控制和對手性異構體的定性定量分析都是業內公認的技術難題。全球范圍內目前僅有包括皓元醫藥、博瑞醫藥在內的少數幾家企業攻克艾日布林合成和工業生產難關,實現艾日布林的工業化生產。

      2020 年的新冠疫情是個分水嶺,中國率先從新冠疫情中復蘇。生命科學試劑品牌,尤其是工具化合物品牌完全有機會在醫藥行業的關鍵轉型期迅速搶占進口品牌市場,從而實現國產替代,助力我國打造自主可控、安全可靠的醫藥行業新藥創制產業鏈供應鏈,實現醫藥行業的經濟內外雙循環相互促進發展的新格局,我們拭目以待!


      轉自:新浪醫藥