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    2. 發布時間:2020/11/26作者:admin

      Chem Sci:含硫化合物有望阻止新冠病毒進入宿主細胞

      細胞膜對病毒來說是不可滲透的。為了進入并感染細胞,病毒使用一系列策略來利用細胞膜的細胞特性和生化特性。正如幾年前證實的那樣,人類免疫缺陷病毒(HIV)使用的一種細胞進入機制是硫醇介導的對類似于醇類的有機分子(氧原子被硫原子取代)的攝取。鑒于化學反應和化學鍵在起作用時具有穩健性,目前還沒有有效的抑制劑。

      在一項新的研究中,來自瑞士日內瓦大學的研究人員鑒定出比目前最常用的一種抑制劑有效5000倍的抑制劑。初步測試表明它們能夠阻斷表達SARS-CoV-2蛋白的病毒進入宿主細胞。這些結果為探究新型抗病毒藥物鋪平了道路。相關研究結果近期發表在Chemical Science期刊上,論文標題為“Inhibitors of thiol-mediated uptake”。


      自2011年以來,日內瓦大學有機化學系Stefan Matile教授的實驗室一直在研究硫醇與其他含有硫化物的結構的反應方式。Matile教授開始說道,“它們是非常特殊的化學物,這是因為它們可以動態地改變狀態?!笔聦嵣?,基于兩個原子之間共享電子的共價鍵,會根據條件在硫原子之間自由擺動。

      穿過細胞膜

      含硫化合物存在于自然界中,特別是在真核細胞的膜上以及病毒包膜、細菌和毒素上。有研究表明,它們在硫醇介導的攝取機制中發揮了作用,這使得它們極其難以從外部進入細胞內部。這一關鍵步驟涉及硫醇和硫化物之間的動態結合。Matile教授繼續說道,“所有接近細胞的東西都可以連接到這些動態硫鍵。它們使得底物通過融合或內吞,或通過直接轉運穿過質膜進入細胞內?!睅啄昵暗难芯恳驯砻?,HIV和白喉毒素使用了一種涉及硫醇的機制來進入細胞。

      Matile教授說,“這種化學成分是眾所周知的,但沒有人相信它參與了細胞中的攝取。膜硫醇參與細胞攝取的情況通常是通過使用埃爾曼試劑(Ellman's reagent)來進行抑制測試的。不幸的是,這種測試并不總是可靠的,部分原因是由于相比于高反應性的硫醇和硫化物,埃爾曼試劑的反應性相對較低?!彼忉屨f,科學界的這種懷疑可能是由于缺乏可用的抑制劑來進行測試。

      尋找抑制劑

      當Stefan Matile的實驗室在2020年春季的瑞士第一次封鎖期間致力于撰寫有關該主題的書目評論時,他們開始尋找一種潛在的有可能抵抗SARS-CoV-2的抑制劑。Matile教授的同事們回顧了潛在的抑制劑,并對用熒光探針標記的含硫分子進行了體外細胞攝取試驗,隨后利用熒光顯微鏡評估它們在細胞內的存在。

      這些研究人員鑒定出了比埃爾曼試劑效果高5000倍的分子。有了這些優秀的抑制劑,Stefan Matile實驗室在日內瓦的一家初創公司Neurix的幫助下,投入到病毒測試中。他們改造了實驗室中的慢病毒載體,使之安全無害地表達SARS-CoV-2病毒包膜蛋白。結果發現其中的一種抑制劑能有效阻止這種病毒在體外進入細胞。

      Matile教授總結道,“這些結果還處于非常早期的階段,如果說我們發現了針對冠狀病毒的抗病毒藥物,那完全是一種推測。與此同時,這項研究表明,硫醇介導的攝取可能是開發未來抗病毒藥物的一個有趣的研究方向?!保ㄉ锕?Bioon.com)